Une étude menée par des scientifiques dirigés par John Young, professeur au laboratoire "Infectious Diseases" du Salk Institute, et Paul Ahlquist, chercheur du Howard Hughes Medical Institute et professeur à l’University of Wisconsin, Madison, met en évidence une nouvelle étape de régulation de la réplication du virus HIV, qui pourrait potentiellement servir de cible pour une nouvelle thérapie.
Le virus HIV appartient à la famille des rétrovirus à ARN simple brin. L’infection virale commence par la fixation du virus à la surface d’une cellule hôte, puis sa pénétration via un mécanisme médié par des récepteurs spécifiques. L’ARN génomique simple brin est alors libéré puis converti en une double hélice d’ADN par un mécanisme de transcription reverse, tandis que l’ARN original est dégradé. L’ADN bicaténaire pénètre ensuite dans le noyau et, grâce à l’action d’une enzyme appelée intégrase ,est intégré au génome hôte, prenant ainsi le contrôle de la machinerie génétique lui permettant de se répliquer et de se propager.
Le rôle joué par les facteurs cellulaires dans la réplication des rétrovirus, tels que le virus HIV, n’est actuellement pas encore bien compris. Dans le but de mettre en évidence les mécanismes potentiellement impliqués, les scientifiques ont, dans un premier temps, réalisé un criblage à grande échelle de cellules somatiques ayant subit une mutagénèse par insertion du virus murin MLV (murine leukemia virus), et cherché à identifier les gènes dont l’inactivation rendait plus difficile l’infection par ce virus. Ces expériences ont permis de mettre en évidence le gène codant pour PAPSS1, la 3-phosphoadénosine-5-phosphosulfate synthase 1, dont la fonction est de fournir un groupe sulfonate utilisé dans les réactions de sulfonation. Dans un deuxième temps, des expériences réalisées avec des inhibiteurs chimiques de la PAPS synthase et des sulfotransférases cellulaires ont confirmé l’importance de la sulfonation pour la réplication virale. En effet, l’inhibition de la sulfonation réalisée de manière génétique ou bien par des inhibiteurs chimiques, pendant l’intégration du génome viral ou juste après, compromet l’expression génique contrôlée par les régions promotrices virales (appelées LTR pour Long Terminal Repeat).
Les étapes précoces de l’infection par HIV sont hautement dépendantes des processus cellulaires et représentent une fenêtre de temps durant laquelle le virus est vulnérable à certains traitements anti-viraux et aux mécanismes de défense de l’hôte. Des médicaments capables de bloquer la sulfonation, étape cruciale de la réplication virale, pourraient potentiellement rendre les cellules hôtes résistantes à l’infection par HIV.
L’intérêt de cette découverte réside dans le fait que des inhibiteurs chimiques de cette molécule existent déjà, faisant ainsi de celle-ci une cible thérapeutique idéale.
Source :
– Novel regulatory step during HIV replication, Press releases, Salk Institute, November 13, 2008 : https://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=328
– Novel regulatory step during HIV replication, Sciencedaily, November 17, 2008 : https://www.sciencedaily.com/releases/2008/11/081114081012.htm
– The Host Cell Sulfonation Pathway Contributes to Retroviral Infection at a Step Coincident with Provirus Establishment, Bruce et al, 2008, PloS Pathogens : https://www.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1000207
Pour en savoir plus, contacts :
– Sur le rétrovirus HIV : https://fr.wikipedia.org/wiki/Virus_de_l%27immunod%C3%A9ficience_humaine
– Sur John Young : https://www.salk.edu/faculty/young.html
– Sur Paul Ahlquist : https://www.mcardle.wisc.edu/faculty/bio/ahlquist_p.html
Code brève
ADIT : 56727
Rédacteur :
Camille Arnaud, [email protected]
Mireille Guyader, [email protected]
