Rendez-vous pour notre première étude sur l’état de la coopération franco-américaine dans le domaine de la recherche médicale et pharmaceutique

COVID-19 : Etat de la coopération franco-américaine dans le domaine de la recherche médicale et pharmaceutique

Article rédigé : le 26 mars 2020

Dans le contexte de la crise sanitaire actuelle due au COVID-19, le Service pour la Science et la Technologie (SST) de l’Ambassade de France aux USA a mené une analyse des collaborations scientifiques existant entre la France et les USA sur ce sujet. Elle s’appuie de façon complémentaire sur 1) un suivi de l’actualité scientifique des organismes de recherche impliqués dans les partenariats et collaborations franco-américaines, déjà connus du SST ; 2) lorsque nécessaire, des contacts avec certains acteurs de la recherche partenariale pour compléter les informations, et 3) une analyse quantitative des coopérations existantes, basée sur la bibliographie.

Cette étude mentionne ponctuellement des entreprises françaises installées aux USA et qui ont une activité de R&D en lien avec le COVID-19, sans qu’elles aient nécessairement des collaborations scientifiques avec des partenaires américains.

Colorized scanning electron micrograph of an apoptotic cell (green) heavily infected with SARS-COV-2 virus particles (purple), isolated from a patient sample. Image captured and color-enhanced at the NIAID Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. Credit : NIAID
Statut : public, libre de droits

1. Recherche à visée diagnostique, clinique et thérapeutique

Cette section identifie les collaborations franco-américaines connues du SST qui impliquent non seulement des acteurs de la recherche académique et universitaire, mais également des acteurs de la R&D de quelques entreprises et start-up de part et d’autre.

1.1 – Recherche en matière de diagnostic

La société bioMérieux est implantée depuis 1988 aux Etats-Unis. 80 % de son chiffre d’affaires (soit 3 milliards €) est réalisé avec les tests cliniques et 20 % avec les tests in vitro. L’Amérique du Nord représente actuellement 37 % de l’activité du groupe. La société compte trois sites principaux de R&D et production à Durham (Connecticut, siège social), Saint-Louis (Missouri), et Salt Lake City (Utah) et un site opéré par Mérieux NutriSciences à Chicago (spécialisé dans la production de tests sanitaires pour l’industrie agroalimentaire). 
BioMérieux indique contribuer aux tests visant à diagnostiquer les agents pathogènes responsables de l’épidémie, en parallèle d’autres acteurs (Johnson & Johnson, etc.).
https://www.biomerieux.com/en/first-3-diagnostic-tests-sars-cov-2-coronavirus-available-biomerieux

1.2 – Recherche vaccinale

Moderna Therapeutics est une biotech localisée à Boston, spécialisée dans les approches thérapeutiques dites à ARN messager (RNAm). Dirigée par un français, Stéphane Bancel, Moderna s’est lancée dans la course au vaccin contre le COVID-19 en collaboration avec le NIAID (National Institute for Allergy and Infectious Diseases) du NIH . Moderna a transmis au NIH en février un premier lot de vaccin candidat, lequel est actuellement testé dans la région de Seattle et à Emory (Georgie).
Moderna a pris contact avec l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) afin d’étudier la possibilité de réaliser un essai clinique de phase II en France.
Le vaccin sera étudié dans un groupe de 45 volontaires sains, qui n’ont pas été infectés par le SRAS-CoV-2. Cet essai de phase I permettra (i) d’évaluer la tolérance et l’absence d’effets indésirables ; (ii) de tester trois dosages différents afin d’évaluer celui qui semble activer la réponse immunitaire la plus forte. Si les premiers sujets ne développent pas d’effets secondaires ou de réactions graves, les chercheurs recruteront alors des centaines d’autres volontaires sains pour confirmer ces résultats.
A cette fin, Moderna a expédié des centaines de flacons du vaccin test au NIH, qui supervise l’étude dans plusieurs centres aux États-Unis. Moderna anticipe déjà la demande importante à laquelle elle devra faire face en cas de résultats positifs et se prépare à la production de millions de doses. Toutefois, et contrairement aux procédés de productions en culture de cellules utilisés traditionnellement pour fabriquer les vaccins, la forme ARNm de ce vaccin candidat ne nécessite pas de cultiver d’énormes quantités de virus, ce qui permet de gagner du temps.
Stéphane Bancel a déclaré lors de la conférence Bio-Europe Spring 2020 -devenue virtuelle- que la société travaillait avec la FDA pour pouvoir démarrer une phase II de test du vaccin au printemps et qu’ils espéraient pouvoir l’utiliser dès l’automne, pour protéger le personnel de santé et les personnes à haut risque. Dans la perspective de cette phase II, des contacts ont été pris par Stéphane Bancel avec la France mais un soutien des autorités paraît nécessaire à ce stade afin d’inclure la France dans cette 2nd étape.

Pasteur, l’unité commerciale mondiale des vaccins de Sanofi, collabore aujourd’hui avec la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) – un bureau du ministère américain de la santé et des services sociaux chargé de l’acquisition et de l’élaboration de contre-mesures principalement contre le bioterrorisme ; les menaces, les maladies émergentes et les épidémies- pour développer des vaccins, notamment en utilisant la plateforme de recombinaison d’ADN de Sanofi.
Sanofi Pasteur tirera parti de travaux de développement antérieurs sur un vaccin contre le SRAS, qui n’avait pas été poursuivis après la fin de l’épidémie de 2002-2003. Ceci pourrait ouvrir une voie rapide pour le développement d’un vaccin COVID-19.

L’Institut Pasteur a annoncé le 19/03 qu’il porte le projet de développement d’un vaccin contre le SRAS-CoV-2, financé par le CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) à hauteur de 4,3 millions d’euros dans le cadre d’un consortium avec Themis Bioscience GmbH et l’université de Pittsburgh / Center for Vaccine Research (CVR)
https://www.instituts-carnot.eu/fr/actualite/projet-de-developpement-dun-vaccin-contre-le-sras-cov-2-porte-par-linstitut-pasteur-labellise-carnot
Ce projet est fondé sur l’utilisation du vaccin contre la rougeole comme vecteur de ce candidat vaccin. L’utilisation du vaccin contre la rougeole pour la vaccination contre des agents pathogènes permet en effet de délivrer les antigènes directement dans les compartiments du système immunitaire susceptibles d’induire une réponse mémoire protectrice (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682214000051?via%3Dihub). Ce vaccin est un virus vivant atténué.
Ce consortium s’appuie sur un historique de collaboration bien établi et des expertises complémentaires.
Les premières phases du programme sont les suivantes :
• Avril 2020 : identification du candidat optimal pour progresser vers la fabrication et le développement clinique
• Août 2020 : phases réglementaires de développement d’un candidat-vaccin
• Octobre 2020 : mise en place d’un aérosol SARS-CoV-2 chez un modèle animal (juillet 2020) et pour fournir un soutien supplémentaire faisant progresser le candidat-vaccin (oct. 2020)
• D’ici la fin de l’année : essai clinique avec 60-80 volontaires sur deux sites en Europe
A noter qu’à ce jour, sur les 5 essais cliniques vaccinaux contre le COVID-19 recensés aux USA, c’est le seul qui repose sur une coopération avec la France.

1.3 – Recherche de médicaments

Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals, Inc, une société biopharmaceutique basée à Tarrytown, New York, ont lancé un essai clinique évaluant le Kevzara (sarilumab), un composé antiviral, chez des patients hospitalisés présentant un cas grave de COVID-19. Développé conjointement par les deux entreprises, Kevzara est un anticorps monoclonal qui inhibe l’action de l’interleukine-6 (IL-6) en se liant au récepteur de l’IL-6 et en le bloquant. L’IL-6 pourrait jouer un rôle dans la réponse inflammatoire hyperactive dans les poumons des patients gravement malades atteints d’une infection par COVID-19, qui a été étayé par les données préliminaires d’une étude réalisée en Chine à l’aide d’un autre anticorps du récepteur de l’IL-6. Le Kevzara ayant déjà été approuvé en 2017 pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, Regeneron et Sanofi pourraient passer directement en phase 2.
Fin 2019, Regeneron et Sanofi avaient annoncé leur intention de simplifier leur collaboration conjointe sur le Kevzara. Les deux sociétés continueront à collaborer à son développement dans le cas non seulement du COVID-19 mais aussi d’autres syndromes de détresse respiratoire aiguë associés, Regeneron dirigeant les travaux basés aux États-Unis et Sanofi ceux menés en dehors des États-Unis.
https://www.sanofi.com/fr/nous-connaitre/nos-recits/sanofi-et-regeneron-lancent-un-programme-dessais-cliniques-consacres-a-kevzara

A San Francisco, un consortium de 22 laboratoires de UCSF mené par le Quantitative Bioscience Institute (SF) a analysé les interactions entre le virus Sars-Cov-2 et sa cellule hôte afin d’identifier par repositionnement des médicaments déjà autorisés, qui soient potentiellement actifs contre l’infection. Ce travail s’inscrit dans le cadre d’une collaboration intensive entre des laboratoires de l’Institut Pasteur et de Mount Sinaï (NY). Une cinquantaine de médicaments déjà sur le marché ont été identifiés qui pourraient être utilisés contre le Covid-19. QBI a déjà transmis un premier lot de molécules candidates à Paris et à New York afin de mener les tests et évaluer leur effet thérapeutique sur des cultures cellulaires et des modèles animaux.

L’équipe StatisticalBiophysics@ENS, dirigée par Thierry Mora et Aleksandra Walczak, adopte une approche théorique et computationnelle de recherche fondamentale pour étudier le fonctionnement et la dynamique spécifique des répertoires immunitaires, chez les donneurs sains ou dans les contextes d’infections aigües, de maladies chroniques, ou du cancer. Cette équipe a mené une coopération avec le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) sur la recherche de cibles thérapeutiques pour l’immunothérapie dans une optique de médecine personnalisée. Ces travaux sont transposables à des questions sur la réponse immunitaire au coronavirus, et l’équipe prépare actuellement une collaboration avec l’hôpital Bichat afin d’étudier cette approche sur des échantillons de patients infectés. Elle envisage aussi une collaboration avec Paul Thomas, un chercheur de l’hôpital de recherche St Jude à Memphis sur la réponse immunitaire, ainsi qu’avec Grégoire Altan-Bonnet du NIH à Bethesda, dans le cadre d’un projet européen Innovative Training Network auquel sont associés ces deux laboratoires. Bien que n’ayant pas été motivés par le coronavirus, les méthodes et protocoles de ces projets pourraient servir dans ce contexte.

Utilisation de l’IA pour l’analyse du virus et la mise au point de traitements
La réaction à la pandémie constitue une occasion de mettre en oeuvre des technologies récentes, notamment utilisant l’IA, pour essayer d’apporter une réponse en proposant de nouveaux traitements.
Iktos (https://iktos.ai/), startup française lauréate du programme NETVA 2018, développe des logiciels d’IA (modèles génératifs d’apprentissage profond, deep generative models) pour la découverte automatisée de nouveaux médicaments. Elle s’allie avec le centre de recherche SRI International (https://www.sri.com/) basé en Californie afin d’accélérer la conception et l’optimisation de composés chimiques et ainsi identifier les médicaments susceptibles de traiter divers virus dont le covid-19.

2. Recherche en épidémiologie

Ce champ de recherche concerne l’analyse en temps réel et prospective de la propagation de l’épidémie, et le suivi de l’impact des mesures de prévention et de traitement. Les chercheurs utilisent des modèles mathématiques et statistiques dont ils adaptent les paramètres à l’épidémie étudiée.
Dans ce domaine, une coopération entre une équipe française de l’Institut de Mathématiques de Bordeaux (P. Magal) et le département de mathématiques de l’Université Vanderbilt à Nashville (G. Well) est active, dont certains travaux ont été réalisés avec une équipe chinoise pour exploiter les premières données de l’épidémie en Chine.

Un travail indépendant, mené en coopération entre des chercheurs français (INSERM, Sorbonne Université) et un chercheur de UCLA (Eugenio Valdano, Sch Med, Semel Inst Neurosci & Human Behav, Ctr Biomed Modeling) évaluait dès le 27 janvier à partir des données alors disponibles le risque d’importation du Covid-19 en Europe.
Si les outils mathématiques peuvent être développés en coopération où séparément, la coopération est cruciale pour l’échange des données. 
Certaines universités, notamment Johns Hopkins à Baltimore (UJH), se sont illustrées en concevant et maintenant des tableaux de bords utilisant les données les plus à jour :
(https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6)
Le réseau international de cette université est alimenté par exemple par des liens entre Justin Lessler (UJH) et Simon Cauchemez (Institut Pasteur, Paris).

Enfin on mentionnera la coopération internationale Nextstrain, plateforme open-source qui collecte et analyse en temps réel les génomes de virus pathogènes à travers le monde et qui s’est naturellement focalisée sur le Covid-19 ces derniers mois*. Elle compte deux contributeurs français, Maxime Morin (directeur du Centre Hospitalier Public du Cotentin) et Etienne Simon-Loriere (Institut Pasteur, Paris).
* Analyse génomique de la propagation du SARS-Cov-2. Rapport de situation 2020-03-13. : https://nextstrain.org/narratives/ncov/sit-rep/fr/2020-03-13

Le suivi de l’épidémie utilise des outils informatiques permettant de « scruter » le réseau de communication (internet, transport aérien, …) et d’en extraire des informations pertinentes, ici aussi en utilisant des méthodes utilisant de l’IA. Ainsi, la Harvard Medical School suit l’évolution de l’épidémie via les médias sociaux. John Brownstein, de la Harvard Medical School, fait partie d’une équipe internationale qui utilise l’apprentissage automatique (aka Machine Learning) pour parcourir les médias sociaux et des bases de données publiques et privées, afin de réaliser des analyses sanitaires en temps réel de l’épidémie. J. Brownstein a récemment publié avec des chercheurs de différents laboratoires français (Simon Cauchemez, Institut Pasteur Paris ; Bernard Cazelles, ENS Paris ; Patrick Bastien, CNRS/IRD Montpellier). La doctorante française Canelle Poirier appartient à cette équipe.

Enfin, en ce qui concerne la transmission de la maladie, on notera les travaux du laboratoire EPIA (INRAE-VetAgro Sup), laboratoire d’épidémiologie animale qui ne travaille pas spécifiquement sur le covid-19, mais qui a mené une étude sur les infections endémiques chez les lions en collaboration avec l’Université du Minnesota et l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign.
Ce même laboratoire a mené en collaboration avec les universités de Georgie et de New York, des travaux sur le passage de virus de l’animal à l’homme dans le cadre du programme “Biodis”.
Enfin, en collaboration avec l’Office international des épizooties (OIE), il a étudié la transmission transfrontalière du virus de la grippe, et l’émergence des virus Ebola, Zika…avec des partenaires américains (UCSF et Harvard) dans le cadre d’un programme international piloté par le Royaume-Uni.
Le laboratoire EPIA possède des compétences en modélisation dynamique, informatique et epidémiologie transférables au Covid-19.

3. Autres domaines de recherche

3.1 – Impacts économiques de la pandémie
Alors que la chute des marchés boursiers des jours précédents révèle des craintes croissantes quant à l’impact économique de la pandémie, il est crucial de comprendre comment le COVID-19 affecte et affectera l’économie notamment pour venir en aide aux décisions politiques.
C’est dans ce contexte que les collaborations entre l’Université de Chicago, Sciences Po et la Paris School of Economics concernent l’impact économique du COVID-19 (https://review.chicagobooth.edu/economics/2020/article/will-there-be-coronavirus-recession) et apportent leurs contributions au Forum de réflexion IGM (https://www.igmchicago.org/).

3.2 – Recherche fondamentale sur le SRAS-CoV-2

L’Institut Pasteur, le Department of Biochemistry de l’UW School of Medicine de l’University of Washington à Seattle, et le Fred Hutch Cancer Research Institute (New York) ont co-publié des articles fondamentaux dédiés à la structure et au fonctionnement des coronavirus dès 2016 par un groupe de chercheurs de ces trois organismes de recherche. Un dernier article publié début mars 2020 dans la revue CELL, montre que COVID-19 partage le même mode d’entrée dans la cellule hôte que le virus de l’épidémie de SRAS de 2002.

4. Analyse quantitative des co-publications

Au-delà des collaborations décrites ci-dessus, le SST a étudié l’état des collaborations scientifiques entre la FR et les USA sur ce sujet par une analyse bibliométrique visant à avoir une estimation quantitative de la production scientifique en collaboration. Ce travail a été réalisé en exploitant d’une part le Web of Science (https://access.webofknowledge.com/) pour les travaux publiés depuis 2015 (travaux généraux sur les coronavirus et, pour la période la plus récente, ceux sur le COVID-19), et d’autre part les bases bioRxiv et medRxiv (https://connect.biorxiv.org/relate/content/181) qui recensent les articles soumis mais non encore publiés.

Il ressort de cette analyse les éléments suivants :
Le nombre de collaborations actives entre la France et les Etats-Unis sur la thématique générale « Coronavirus » a été peu intense ces dernières années, sans doute parce que ce sujet ne constituait pas une priorité de recherche en France (438 publications parues depuis 2015, soit 4,4 % de l’ensemble) alors que les Etats-Unis ont maintenu un effort de recherche un peu plus soutenu après l’épisode du SRAS en 2003 (un millier de publications, soit 32% du total).
Côté français, les organismes de recherche essentiellement impliqués sont le CNRS et l’Institut Pasteur (et son réseau international) qui représentent à eux-seuls plus de la moitié des publications produites (il est à noter que les laboratoires à l’origine de ces travaux sont souvent des laboratoires mixtes entre le CNRS et l’Institut Pasteur). L’INRAE apparaît également comme un acteur important de ces recherches en collaboration (12% des articles), de même que l’INSERM (8%), l’IRD (8%), l’Université de Montpellier (6%), le CIRAD (5%) ou l’Université de Paris (5%).

Jean Millet, chercheur INRA (UMR VIM, Jouy-en-Josas), collabore avec son ancien laboratoire, le Whittaker Lab (dirigé par Gary Whittaker), de l’école vétérinaire de Cornell University. Les sujets de ses publications se centrent autour des coronavirus : SARS-CoV, MERS-CoV et coronavirus félin (voir en pièce-jointe une revue récente). En collaboration avec l’équipe de Cornell, Jean Millet travaille actuellement sur une thématique centrée sur l’analyse de SARS-CoV-2, l’agent étiologique du COVID-19.
Côté américain, les travaux sont plus diffus à travers le territoire des Etats-Unis. On relève ainsi le rôle important de l’Université de Washington à Seattle (16% des publications), les National Institutes of Health (9%, dont le National Institute of Allergy Infectious Diseases, NIAID), ou encore l’Université Johns Hopkins à Baltimore (5%).

Sur le COVID-19 lui-même, les recherches s’accélèrent partout dans le monde. Si elles ont été surtout le fait de la Chine dès l’apparition du nouveau coronavirus, les autres pays, notamment ceux les plus touchés par la crise, se lancent dans une poursuite effrénée pour approfondir les connaissances sur le nouveau virus, les mécanismes physio-pathologiques et la recherche de traitements, qu’ils soient molécules thérapeutiques ou vaccinaux. Les Etats-Unis déploient de nombreuses études portant sur ces différents aspects, dont certaines associent les chercheurs français, mais dans un nombre relativement limité.

Ainsi, nous n’avons pu identifier que 3 co-publications FR-US à la date du 23 mars, et 9 articles soumis dans les domaines de l’épidémiologie, de la recherche fondamentale sur les caractéristiques biochimiques du virus, et de la recherche thérapeutique. Des laboratoires de l’Inserm, de l’Institut Pasteur/CNRS, de l’INRAE et de l’Université de Bordeaux ont en particulier été identifiés côté français avec leurs collaborateurs américains à UC Los Angeles, U Texas à Austin, Cornell U., UC San Francisco / QBI, Mount Sinaï ou encore Vanderbilt U.
Ce faible niveau de collaboration devrait cependant évoluer rapidement compte tenu de la course engagée par les chercheurs du monde entier pour trouver un remède à la pandémie. Plus de trente d’articles sont soumis chaque jour et le SST entretiendra une veille particulière sur ces publications pour mesurer le poids de la collaboration franco américaine dans cet effort de recherche. 
Quoi qu’il en soit, les appels à projets sur le COVID-19 publiés par les NIH devraient être, pour ceux ouverts à l’international, autant d’opportunités de coopérations renforcées ou nouvelles entre équipes américaines et françaises.

Même si ces collaborations semblent aujourd’hui peu nombreuses, on assiste à une véritable explosion du nombre de recherches en cours et surtout, pour la première fois probalement dans l’histoire, à une mise à disposition totale et gratuite de cette production scientifique, avant même d’être passé par le filtre des évaluations par peer-review. Les sites bioRxiv et medRxiv, où so,nt déposés les articles soumis avant leur publication, jouent de ce fait un rôle prépondérant dans le partage de la connaissance sur le virus et la maladie. 
En réponse à la pandémie actuelle, la Maison Blanche et une coalition de groupes de recherche américains ont préparé une base de données de recherche ouverte COVID-19 (Covid-19 Open Research Dataset ou CORD-19). CORD-19 est une ressource de plus de 45 000 articles scientifiques, dont plus de 33 000 en texte intégral, sur le COVID-19, le SRAS-CoV-2 et les coronavirus associés. Cet ensemble de données, disponible gratuitement, est fourni à la communauté mondiale des chercheurs impliqués dans la recherche pour lutter contre cette pandémie. La base de données est actualisée chaque semaine. 
Cet ensemble de données a été créé par l’Institut Allen pour l’IA en partenariat avec l’Initiative Chan Zuckerberg, le Centre pour la sécurité et les technologies émergentes de l’Université de Georgetown, Microsoft Research et la Bibliothèque nationale de médecine – NIH, en coordination avec l’OSTP.
Le Service pour la Science et la Technologie proposera dans quelques jours un outil cartographique permettant de visualiser et d’aider à identifie les collaborations internationales en matière de lutte contre le COVID-19.

Contributeurs :
Atlanta : Rami Abi Akl ; Boston : Anne Puech, Sarah Vadillo ; Chicago : James Dat, Benjamin Doreilh ; Houston : Renaud Seigneuric, Olivier Tardieu ; Los Angeles : Pascal Loubière, Maëlys Renaud ; San Francisco : Jean-Baptiste Bordes, Maxime Benallaoua ; Washington DC : Xavier Bressaud, Stéphane Raud, Kévin Kok-Heang, Julien Bolard, Yves Frenot ; Inserm : Philippe Arhets ; CNRS : Sylvette Tourmente, Clémence Guiresse ; INRAE : Juliette Paemelaere

Novel Coronavirus SARS-CoV-2
Colorized scanning electron micrograph of an apoptotic cell (green) heavily infected with SARS-COV-2 virus particles (purple), isolated from a patient sample. Image captured and color-enhanced at the NIAID Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. Credit : NIAID
Statut : public, libre de droits